Ameerika, 1899. Metsiku lääne ajastu lõpp on alanud, kui seadusandjad jahivad viimaseid allesjäänud ebaseaduslikke jõuke. Need, kes ei alistu ega alistu, tapetakse. Pärast seda, kui rööv läheb lääneosas Blackwateri linnas halvasti, on Arthur Morgan ja Van der Linde'i jõuk sunnitud põgenema. Kui föderaalagendid ja riigi parimad pearahakütid rühivad, peab jõuk ellujäämiseks röövima, varastama ja võitlema läbi Ameerika karmi südamemaa. Kuna süvenevad sisemised lõhed ähvardavad jõugu lõhki kiskuda, peab Arthur tegema valiku oma ideaalide ja lojaalsuse vahel teda kasvatanud jõugule. Grand Theft Auto V ja Red Dead Redemptioni loojatelt on Red Dead Redemption 2 eepiline lugu elust Ameerikas moodsa ajastu koidikul.
