Filmas Mafia III darbība norisinās pārdomātā Ņūorleānā 1968. gadā, kas ir viens no nemierīgākajiem gadiem Amerikas vēsturē. Šajā Ņūorleānas versijā valda rosība, un to papildina laikmeta iedvesmotas automašīnas, mode un mūzika. Šajā nemierīgajā laikā gaisā karājas korupcijas mākonis, un pilsēta ir kļuvusi par organizētās noziedzības patvērumu. Itālijas pūlis kontrolē nelegālās azartspēles, narkotikas un prostitūciju, savukārt korumpēti policisti un politiķi pilda savas kabatas ar ieņēmumiem. Mafija III seko stāstam par Linkolnu Kleju, atņemto Vjetnamas veterānu, kurš atgriežas no kaujas un meklē mājas un vietu, kur piederēt. Bērnībā būdams bāreņš, Linkolns beidzot iegūst ģimenes līdzību ar pilsētas melnādaino pūli, atrodot surogāttēvu un brāli, pēc kā ir ilgojies. Taču, kad Linkolna jauno ģimeni nodod un nogalina itāļu pūlis, viņš noķeras uz atriebību un sāk brutālu karu pret itāļiem, izjaucot spēku līdzsvaru nīgrajā Ņūorleānas pazemē. Stāsta gaitā Linkolns sabiedrojas ar citiem noziedzniekiem un veido impēriju un jaunu ģimeni, kas pārveido pilsētu. Visā aizraujošajā Mafia III stāstā spēlētāji izvēlas savu ceļu uz atriebību un veido savu noziedzības impēriju, izmantojot viltību, vajāšanu un maldināšanu, vai ar milzīgu spēku un uguns spēku. Mafia III apvieno labāko kinematogrāfisko stāstu ar dinamisku stāstījuma struktūru, kas reaģē uz spēlētāju izvēli, un darbība norisinās dinamiskā pilsētā, kas reaģē uz Linkolna darbībām.
