Kā izdzīvošanas šausmu spēlei Resident Evil 2 ir tāda pati galvenā spēles mehānika kā tās priekšgājējam Resident Evil. Spēlētājs pēta izdomātu pilsētu, risinot mīklas un cīnoties ar monstriem. Spēles divi galvenie varoņi var būt aprīkoti ar šaujamieročiem, taču ierobežotā munīcija pievieno ieroča lietošanai taktisku elementu. Statusa ekrānā spēlētājs var pārbaudīt galveno varoņu stāvokli, izmantot zāles, lai dziedinātu viņu brūces un piešķirtu ieročus.
