No veco konfliktu pelniem rodas jauns terors. Korporācija Umbrella un tās nāvējošo vīrusu raža ir iznīcināta un ierobežota. Taču ir parādījušies jauni, bīstamāki draudi. Daudzus gadus pēc tam, kad Kriss Redfīlds pārdzīvoja notikumus jenotsitijā, visā pasaulē ir cīnījies ar bioloģiski organisko ieroču postu. Tagad Kriss, kas ir Bioterorisma drošības novērtēšanas alianses (BSAA) biedrs, tiek nosūtīts uz Āfriku, lai izmeklētu bioloģisko aģentu, kas pārvērš iedzīvotājus par agresīviem un satraucošiem radījumiem. Kopā ar citu vietējo BSAA aģentu Ševu Alomāru, abiem ir jāstrādā kopā, lai atrisinātu patiesību, kas slēpjas aiz satraucošā notikumu pavērsiena. Sērijā ieviešot revolucionāri jaunu kooperatīvo spēles režīmu, Resident Evil 5 ļauj spēlētājiem kopā izjust bailes, teroram izejot no ēnas un nonākot dienas gaismā. Funkcijas: Visi iepriekš izdotie DLC — ietver kostīmus, spēles režīmus, figūriņas un bonusa stāstu scenārijus "Lost in Nightmares" un "Desperate Escape". Iegūstiet augstus punktus algotnēs — spēlē The Mercenaries United ierobežotā laikā stājies pretī ikonisku ienaidnieku un priekšnieku viļņiem, lai sasniegtu augstu rezultātu. Šajā režīmā ir 8 spēlējami varoņi, piemēram, Alberts Veskers un Džila Valentīna, katrs ar dažādiem kostīmiem un dažādiem tērpiem. Lai iegūtu papildu izaicinājumu, izvēlieties režīmu Bez žēlastības, lai stātos pretī vēl lielākam skaitam Mercenaries. Divi spēlējami varoņi — Kriss Redfīlds, oriģinālo Resident Evil un Resident Evil Code: Veronica varonis, atgriežas, un viņam pievienojas jauna spēlējama varone Ševa Alomāra, Āfrikas BSAA aģente, kuras uzdevums ir izmeklēt epidēmiju. Divu spēlētāju lokālā/tiešsaistes sadarbība — uz sadarbību vērsta spēle maina Resident Evil spēles veidu. Krisam un Ševam ir jāstrādā kopā, lai izdzīvotu dažādos izaicinājumos un cīnītos ar bīstamām ienaidnieku bariem. "Ātrās atlases" inventarizācijas sistēma – uzlabota inventarizācijas sistēma ļauj tirgot preces starp rakstzīmēm. Lai palielinātu intensitāti, visa krājumu pārvaldība tiek veikta reāllaikā; vienumus var pat piešķirt virziena blokam tūlītējai piekļuvei. Izaicinošie ienaidnieki rada jaunus draudus — ienaidnieki var lepoties ar lielāku ātrumu un inteliģenci no iepriekšējām sērijas spēlēm, padarot tos tikpat bīstamus atsevišķi kā grupās. Spēcīgs ieroču arsenāls — kopš iepriekšējām sērijām ir ievērojami palielināts ieroču variantu skaits, nodrošinot jaunus veidus, kā noturēt ienaidniekus. Fear Light as Shadow — gaismas efekti nodrošina intensīvu spriedzes līmeni, spēlētājiem cenšoties izdzīvot gan skarbā saules gaismā, gan galējā tumsā.
