Ir pagājuši desmit gadi kopš Raccoon City incidenta, un ASV prezidents ir nolēmis atklāt patiesību aiz notikušā, ticot, ka tas ierobežos pašreizējo bioteroristu aktivitātes atjaunošanos. Līdzās prezidentam ir jābūt viņa personīgajam draugam un Jenotsitijā izdzīvojušajam Leonam S. Kenedijam, taču, kad norises vieta piedzīvo bioteroristu uzbrukumu, Leons ir spiests stāties pretī līdz nepazīšanai pārveidotam prezidentam un pieņemt savu līdz šim grūtāko lēmumu. Tajā pašā laikā Bioterorisma drošības novērtēšanas alianses loceklis Kriss Redfīlds ierodas Ķīnā, kuram draud bioteroristu uzbrukums. Tā kā neviena valsts nav pasargāta no šiem uzbrukumiem un tiem sekojošajiem uzliesmojumiem, visus pasaules iedzīvotājus vieno kopīgas bailes, ka vairs nav cerības. Pirmo reizi franšīzes ietvaros Resident Evil 6 seriāla favorīti Leons un Kriss sanāk kopā, lai stātos pretī šiem bezprecedenta draudiem. Viņiem pievienosies jauni varoņi, katrs ar savu unikālo perspektīvu un iesaistīšanos šajā nerimstošajā dramatiskajā šausmu pieredzē, kas tiek īstenota globālā mērogā.
