Selle maailma päästsid kakskümmend aastat tagasi Diablo II käputäis nimetuid kangelasi. Põrgupõrgute armee rünnaku üle elanud sõdalased on oma katsumustest hulluks läinud ja kangelaste uue põlvkonna ülesanne on astuda vastu Sanctuary maailma ähvardavate kurjuse jõududega. Mängijatel on võimalus uurida tuttavaid seadeid, nagu Tristram. Nõiadoktor on uus tegelane, mis meenutab Diablo II Necromanceri. Barbarite käsutuses on mitmesuguseid uuendatud oskusi, mis põhinevad nende uskumatul füüsilisel võimekuse üks-ühele kahevõitlussüsteemi kasutamisel. Viis uut tegelasklassi, sealhulgas teispoolne nõid. Doktor või uuesti väljamõeldud sõdalased Diablo minevikust, nagu võimas BarbarianKogege uut lähenemist mängusisene tervis, kuna varasemale manale ja jookidele tuginemisele on lisatud iga klassi jaoks ainulaadsed ressursitüübid, samuti tervisegloobused. Üksikmängija ülesannetes kasutatakse kuni kolme tehisintellekti jälgijat kolmest erinevast klassist, keda saab varustada põhielementidega ja tasandada. ülesMüüge mängus leiduvaid ainulaadseid esemeid mängusisese kulla või pärisraha eest veebioksjonimaja funktsioonide kaudu.Uus ruunisüsteem, kus oskused ja võimed avatakse nüüd taseme saavutamisel automaatselt
