Mafia III tegevus toimub ümberkujundatud New Orleansis aastal 1968, mis on üks tormilisemaid aastaid Ameerika ajaloos. See New Orleansi versioon on täis tegevust koos ajastust inspireeritud autode, moe ja muusikaga. Sel segasel ajal ripub õhus korruptsioonipilv ja linnast on saanud organiseeritud kuritegevuse varjupaik. Itaalia rahvamass kontrollib illegaalseid hasartmänge, narkootikume ja prostitutsiooni, samal ajal kui korrumpeerunud politsei ja poliitikud rahastavad oma taskuid tuludega. Mafia III järgib lugu Lincoln Clayst, õigusteta Vietnami veteranist, kes naaseb lahingust ning otsib kodu ja kohta, kuhu kuuluda. Lapsena orvuks jäänud Lincoln saavutab lõpuks ometi perekondliku välimuse linna mustanahalise jõuga, leides surrogaatema ja -venna, keda ta on igatsenud. Kuid kui Itaalia jõuk reedab ja tapab Lincolni uue perekonna, jääb ta kinni kättemaksust ja alustab jõhkrat sõda itaallaste vastu, rikkudes jõutasakaalu New Orleansi ärevas allilmas. Loo edenedes liitub Lincoln teiste kurjategijatega ning rajab impeeriumi ja uue perekonna, mis muudab linna. Kogu Mafia III põneva loo jooksul valivad mängijad oma tee kättemaksuks ja rajavad oma kuritegeliku impeeriumi, kasutades kavalust, jälitamist ja pettust või ülekaalukat jõudu ja tulejõudu. Mafia III ühendab parima kinematograafilise jutuvestmise dünaamilise narratiivistruktuuriga, mis reageerib mängija valikutele, tegevus toimub elavas linnas, mis reageerib Lincolni tegevusele.
