Samuse lugu jätkub pärast mängu Metroid Fusion sündmusi, kui ta laskub planeedile ZDR, et uurida galaktilisele föderatsioonile saadetud müstilist edastust. Kaugplaneeti on vallutanud tigedad tulnukate eluvormid ja jahedad mehaanilised ohud. Samus on väledam ja võimekam kui kunagi varem, kuid kas ta saab üle ZDR-i sügavusi varitsevast ebainimlikust ohust? Seiske silmitsi raugematute EMMI robotitega – kunagised DNA eraldamise uurimismasinad jahivad nüüd Samust imposantne EMMI. Pinged on suured, kui hiilite nendest EMMI-st kõrvale, et vältida julma surma, leides samal ajal võimaluse need maha võtta. Uurige, mis muutis need robotiimed ZDR-i nuhtluseks ja põgenege oma eluga. Tundke, kuidas Samuse jõud kasvab, kui omandate manöövreid ja võimeid – omandage uusi ja tuttavaid võimeid, kui läbite selle ohtliku maailma paljudes keskkondades. Parkuurige üle takistuste, libisege kitsastes kohtades, astuge vaenlastele vastu ja võitlege läbi planeedi. Naaske piirkondadesse ja kasutage oma uusi võimeid, et leida uuendusi, alternatiivseid teid ja teed edasi. Avastage laialivalguvat kaarti, vältige ja hävitage EMMI roboteid ning saage üle ZDR-i hirmust.
