Raccoon City intsidendist on möödunud kümme aastat ja USA president on otsustanud paljastada tõe, mis juhtunu taga on, uskudes, et see piirab praegust bioterroristliku tegevuse taastumist. Presidendi kõrval peab olema tema isiklik sõber ja Raccoon Cityst ellujäänu Leon S. Kennedy, kuid kui sündmuspaika tabab bioterrorist, on Leon sunnitud silmitsi tundma tundmatuseni muutunud presidendiga ja tegema oma kõigi aegade raskeima otsuse. Samal ajal saabub Bioterrorismi julgeoleku hindamise alliansi liige Chris Redfield Hiinasse, olles ise bioterrorirünnaku ohus. Kuna ükski riik pole nende rünnakute ja järgnenud puhangute eest kaitstud, ühendab kogu maailma elanikkonda ühine hirm, et pole enam lootustki. Frantsiisi esimeses etapis näevad Resident Evil 6 sarja lemmikud Leon ja Chris kokku, et astuda vastu sellele enneolematule ohule. Nendega liituvad uued tegelased, kellel kõigil on oma ainulaadne vaatenurk ja osa selles halastamatus dramaatilises õuduskogemuses, mida mängitakse ülemaailmsel tasandil.
