Ne visi išgyvens. Senovės rasė, žinoma tik kaip „Pjautuvai“, pradėjo visapusišką invaziją, palikdama tik sunaikinimo pėdsaką. Žemė buvo paimta, galaktika yra ant visiško sunaikinimo slenksčio, ir jūs esate vienintelis, kuris gali jas sustabdyti. Nesėkmės kaina yra išnykimas. Jūs esate vadas Shephardas, personažas, kurį galite sukurti pagal savo įvaizdį. Jūs nustatote, kaip vyks įvykiai, kurias planetas tyrinėti ir su kuo sudaryti sąjungas, kai sutelkiate pajėgas, kad pašalintumėte Reaper grėsmę kartą ir visiems laikams. Kaip kariuosite šį karą, priklauso tik nuo jūsų: eikite į kovą degant ginklams arba pasinaudokite priedanga, kad planuotumėte taktiškesnį puolimą. Išnaudokite savo komandą iki galo arba vadovaukitės vienišo vilko principu. Lietus mirtis iš toli arba susikibk su priešais niokojančiais artimojo atakomis. Mass Effect 3 reaguos į kiekvieną jūsų priimtą sprendimą, kai žaisite per tikrai unikalią jūsų pačių sukurtą patirtį.
